정의

Fluconazole

플루코나졸(Fluconazole)은 1990년 FDA 승인을 받은 트리아졸 계열 항진균제로, Diflucan이라는 상품명으로 출시되었습니다. WHO 필수의약품 목록에 포함되어 있으며, 전 세계적으로 가장 널리 사용되는 항진균제 중 하나입니다.

 

효능 및 작용 기전

크립토코쿠스 수막염 치료 효과

용량별 효과 (10주 생존율):

  • 200mg/일: 48% 생존율, 35% 내성 발생
  • 400mg/일: 62% 생존율, 28% 내성 발생
  • 800mg/일: 75% 생존율, 18% 내성 발생
  • *200mg/일: 82% 생존율, 12% 내성 발생

중요 발견:

  • 플루코나졸 단독요법의 한계: 1200mg/일에서도 2주 후 CSF 멸균율 38%에 불과
  • 내성 발생 메커니즘: 염색체 1번 중복(aneuploidy)으로 인한 내성 발생
  • 권장 사항: 크립토코쿠스 수막염 유도 치료에서 암포테리신 B + 플루시토신 병용 우선, 플루코나졸은 2차 선택 또는 유지/억제 요법

CSF 침투:

  • CSF/혈청 비율: 0.58~0.89 (우수한 CNS 침투)
  • 400mg 이상 투여 시 대부분의 Cryptococcus에 효과적인 CSF 농도 달성


칸디다증 치료 효과

플루코나졸과 암포테리신 B의 칸디다증 치료 효과 비교

부위별 치료율:

  1. 구강칸디다증: 86% (vs 암포테리신 82%, 나이스타틴 46%)
    • 용량: 200mg/일
    • 치료 기간: 7-14일
    • 특히 면역저하 환자에서 우수
  2. 식도칸디다증: 76% (vs 암포테리신 80%)
    • 용량: 200-400mg/일
    • 치료 기간: 14-21일
  3. 질칸디다증: 85%
    • 단회 용량: 150mg
    • 재발성: 150mg/주
  4. 침습성 칸디다증/칸디다혈: 62-65% (vs 암포테리신 68-72%)
    • 용량: 400-800mg/일
    • 암포테리신보다 약간 낮은 효과, 그러나 내약성 우수


예방요법 효과

AIDS 환자에서 플루코나졸 예방요법의 다양한 적응증별 효과 AIDS 환자에서의 예방 효과:

  • 크립토코쿠스 1차 예방: 99.6% (200mg 주 3회)
  • 칸디다 구강 예방: 82%
  • 칸디다 식도 예방: 85%
  • 크립토코쿠스 재발 예방: 95% (200-400mg/일)


CD4 <100/mm³ AIDS 환자에서 저용량 예방요법(200mg 주 3회)이 매우 효과적이며, 일일 투여보다 비용 효과적입니다.


기타 진균 감염

  • Coccidioides immitis: 효과적
  • Histoplasma capsulatum: 중등도 효과
  • Blastomyces dermatitidis: 효과적
  • Aspergillus spp: 효과 없음 (아졸 내성)

복용대상

주요 적응증

  1. 칸디다증
    • 구강, 식도, 질, 침습성 칸디다증
    • 칸디다혈증
    • 복막염, 요로감염
  2. 크립토코쿠스 감염
    • 크립토코쿠스 수막염 (유지/억제 요법)
    • AIDS 환자의 1차 및 2차 예방
  3. 풍토성 진균 감염
    • 콕시디오이데스증
    • 히스토플라스마증
    • 블라스토미세스증


사용 금기

절대 금기:

  • 플루코나졸 과민반응
  • QT 연장 약물과 병용 (시사프리드, 피모자이드)
  • 테르페나딘, 아스테미졸과 병용

상대 금기:

  • 중증 간 질환: 주의하여 사용
  • 심각한 신부전: 용량 조절 필요


특별 고려사항

  • 임신: 고용량(≥400mg/일) 장기 사용 시 기형 위험, 저용량 단기는 비교적 안전
  • 수유: 모유 이행 가능, 주의 필요
  • 소아: 생후 1개월부터 사용 가능

부작용

일반적 부작용 (용량별)

저용량(100-200mg/일):

  • 오심: 3%
  • 두통: 4%
  • 복통, 설사: 각 2%
  • 간 효소 상승: 2%

고용량(400-800mg/일):

  • 오심: 8%
  • 두통: 8%
  • 간효소 상승: 8% (4배 증가)
  • 복통, 설사: 각 5%


중요한 부작용

플루코나졸 간독성 발생 위험 인자와 발생률

간독성

발생률 및 위험 인자:

  • 전체 발생률: 1-10% (경미한 간 효소 상승)
  • 중증 간 독성/급성 간 부전: 0.1-0.5% (매우 드묾)

위험 인자별 발생률:

  • 병용 간 독성 약물: 20%
  • 기존 간 질환: 18%
  • HIV/AIDS: 15%
  • 신기능 장애: 12% (플루코나졸 축적)

특징:

  • 대부분 가역적 (중단 후 회복)
  • 드물게 72시간 이내 초급성 간부전 발생 보고
  • 간질환 환자에서 정기적 간기능 모니터링 필수

간독성 징후:

  • 황달, 진한 소변
  • 우상복부 통증
  • 피로, 식욕부진
  • ALT/AST 정상 상한치의 3배 이상 증
QT 연장 및 부정맥
  • 발생률: 고용량에서 2%
  • 위험: 토르사드 드 포인트 (매우 드묾)
  • 금기 병용: QT 연장 약물 (시사프리드, 피모자이드)
  • 모니터링: 심전도, 전해질 (특히 칼륨, 마그네슘)
저칼륨혈증
  • 발생률: 1-3% (용량 의존적)
  • 기전: 신세뇨관 칼륨 손실 증가
  • 위험: 부정맥 위험 증가
  • 관리: 혈청 칼륨 모니터링, 보충
피부 반응
  • 발진: 1-3%
  • Stevens-Johnson 증후군, TEN: 극히 드묾
  • 중증 반응 시 즉시 중단

용법

성인 표준 용량

구강칸디다증:

  • 용량: 200mg 1일 1회 (첫날 400mg 부하 용량)
  • 기간: 7-14일

식도칸디다증:

  • 용량: 200-400mg 1일 1회
  • 기간: 14-21일 (증상 소실 후 최소 2주)

질칸디다증:

  • 단순: 150mg 단회
  • 재발성: 150mg/주, 6개월

침습성 칸디다증/칸디다혈증:

  • 부하용량: 800mg 1일차
  • 유지용량: 400mg 1일 1회
  • 기간: 최소 14일, 증상 소실 후 추가 기간

크립토코쿠스 수막염:

  • 유도 치료 (2차 선택): 400-800mg/일, 10-12주
  • 유지/억제 요법: 200-400mg/일, 평생 또는 면역 회복까지

예방요법 (AIDS 환자):

  • 1차 예방: 200mg 주 3회 또는 100-200mg/일
  • 재발 예방: 200-400mg/일


소아 용량

  • 구강/식도 칸디다증: 6mg/kg/일 (최대 400mg)
  • 침습성 칸디다증: 12mg/kg/일 (최대 600mg)
  • 크립토코쿠스 수막염: 12mg/kg/일


신기능 장애 시 용량 조절

크레아티닌 청소율(CrCl):

  • ≥50 mL/min: 정상 용량
  • 21-50 mL/min: 정상 용량의 50%
  • 11-20 mL/min: 정상 용량의 25%
  • 투석 환자: 투석 후 정상 용량 투여


복용 방법

  • 경구/정맥: 생체이용률 동일(>90%)
  • 복용 시간: 음식과 관계없이 가능
  • 위산: 흡수에 영향 없음 (H₂ 차단제, PPI와 병용 가능)

주의사항

필수 모니터링


치료 전 검사
  • 간 기능: AST, ALT, 빌리루빈, ALP
  • 신기능: 크레아티닌, BUN, eGFR
  • 전해질: 칼륨, 마그네슘
  • 심전도: QT 간격 (특히 심장질환 환자)


치료 중 정기 검사

간 기능 모니터링:

  • 저위험 환자: 2-4주마다
  • 고위험 환자: 1-2주마다 (간질환, 신기능 장애, HIV/AIDS)
  • 중단 기준: ALT/AST >3배 또는 간독성 증상

신기능 모니터링:

  • 장기 치료: 월 1회 크레아티닌, eGFR
  • 신기능 장애: 2주마다

전해질 모니터링:

  • 고용량 사용: 주 1회 칼륨, 마그네슘
  • 저칼륨혈증 시: 보충 및 빈도 증가

약물 상호작용 (매우 중요)

고위험 병용금기/주의 약물:

  1. 와파린 (위험도 5)
    • INR 증가, 출혈 위험 2배
    • PT/INR 주 1-2회 모니터링
    • 와파린 용량 조절
  2. 시클로스포린/타크로리무스 (위험도 5)
    • 혈중농도 2-3배 증가
    • 신독성 위험
    • 용량 50% 감량, 농도 모니터링
  3. 페니토인 (위험도 4)
    • 페니토인 독성 (운동실조, 안진, 혼란)
    • 혈중 농도 모니터링
    • 페니토인 용량 조절
  4. 벤조디아제핀 (미다졸람, 트리아졸람)
    • 과도한 진정, 호흡억제
    • 벤조디아제핀 용량 50% 감량
  5. 리팜핀 (위험도 5)
    • 플루코나졸 AUC 25% 감소
    • 플루코나졸 효과 감소
    • 리팜부틴으로 대체 고려
  6. QT 연장 약물 (위험도 5)
    • 시사프리드, 피모자이드: 병용 절대 금기
    • 마크롤라이드, 플루오로퀴놀론: 주의 병용
    • 심전도 모니터링


CYP450 상호작용

플루코나졸은 CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 억제제:

  • CYP2C9 기질: 와파린, 페니토인, 글리부라이드
  • CYP2C19 기질: 오메프라졸, 클로피도그렐
  • CYP3A4 기질: 시클로스포린, 스타틴, 칼슘채널차단제


특수 환자군

임신
  • 임신 범주 D (고용량, 장기 사용)
  • 저용량 단기(≤150mg 단회): 비교적 안전
  • 고용량 장기(≥400mg/일, >첫 삼분기): 기형 위험 증가
    • 심장 결함
    • 두개안면 이상
    • 사지 기형
  • 임신 중 사용: 불가피한 경우만, 위험-편익 평가
수유
  • 모유 이행: 모체 혈중농도의 85-90%
  • 단회 또는 단기 사용: 비교적 안전
  • 장기 사용: 주의, 영아 모니터링 필요
신기능 장애
  • 용량 조절 필수: CrCl <50 mL/min
  • 플루코나졸 축적: 신배설 약물(80%)
  • 독성 위험 증가: 간독성, 신독성
고령 환자
  • 저용량 시작: 신기능 감소 가능성
  • 간독성 위험 증가: 10%
  • 약물 상호작용: 다약제 복용으로 증가
내성 문제

내성 발생 메커니즘:

  • 염색체 중복(aneuploidy), 특히 염색체 1번
  • 14α-디메틸라제 과발현
  • 약물 배출 펌프 과발현

내성 위험 균주:

  • Candida krusei: 고유 내성
  • Candida glabrata: 중등도 감수성, 내성 획득 가능
  • Cryptococcus: 장기 단독요법 시 내성 발생
과량 복용

증상:

  • 환각, 편집증
  • 발작
  • 심한 간독성

치료:

  • 지지 요법
  • 혈액투석 (플루코나졸 제거율 높음)
  • 활성탄 (3시간 이내)