정의

Clavulanic Acid

클라불란산(Clavulanic Acid)은 베타락탐 고리 구조를 가진 베타락타마제 억제제로, Streptomyces clavuligerus에서 자연적으로 생산됩니다. 1974년 특허 등록 후 1984년 FDA 승인을 받았으며, 주로 아목시실린과 병용하여 Augmentin(오그멘틴)이라는 상품명으로 사용됩니다.

효능 및 작용 기전

아목시실린-클라불란산 병용 효과


다양한 감염 질환의 치료율 향상:
  • 지역사회 획득 폐렴: 90% (아목시실린 단독 68%, +22%p)
  • 급성 중이염: 92% (단독 70%, +22%p)
  • 급성 부비동염: 88% (단독 62%, +26%p)
  • 요로감염: 87% (단독 65%, +22%p)
  • 피부연조직 감염: 85% (단독 60%, +25%p)
  • 치과 감염(치성 감염): 88% (단독 65%, +23%p)


치성 감염 무작위 대조 시험 (472명):
  • 아목시실린-클라불란산 (875/125 mg BID, 5-7일): 임상 성공률 88.2%
  • 클린다마이신 (150 mg QID): 임상 성공률 89.7%
  • 비열등성 입증: 치료 차이 상한선 7.7% (비열등성 한계 10% 이내)
  • 5일차 성공률: 아목시실린-클라불란산이 더 우수


용량별 효과
지역사회 획득 폐렴 무작위 대조 시험 (633명): 용량 임상 성공률 세균학적 성공률 부작용 발생률
2000/125 mg BID 90.3% 86.6% 20%
875/125 mg BID 87.6% 78.4% 18%
500/125 mg TID 85.0% 75.0% 22%


약동학적 강화 제형 (2000/125 mg BID):
  • 아목시실린 지속 방출층 + 즉시 방출층
  • 클라불란산 즉시 방출
  • MIC 초과 시간 연장 → 효과 증가
  • 부작용 증가 없이 효과 향상


클라불란산에 의한 내성균 감수성 회복


내성균에 대한 효과

베타락타마제 생산 균주 감수성 회복:

  • TEM-1 생산 E. coli: 15% → 88% (5.9배 증가)
  • SHV-1 생산 K. pneumoniae: 12% → 85% (7.1배 증가)
  • ESBL 생산 균주: 8% → 35% (4.4배 증가)
  • AmpC 생산 균주: 5% → 18% (3.6배 증가, 제한적)

클라불란산 효과

복용대상

주요 적응증

FDA 승인 적응증 (아목시실린과 병용):

  1. 호흡기 감염
    • 지역사회 획득 폐렴
    • 급성 세균성 부비동염
    • 급성 중이염
  2. 요로감염
    • 복잡성 및 비복잡성 UTI
    • 신우신염
  3. 피부 및 연조직 감염
    • 봉와직염
    • 농양
    • 상처 감염
  4. 치과 감염
    • 치성 농양
    • 치주 감염
  5. 기타
    • 골수염
    • 패혈증
    • 복강 내 감염


적합한 환자
  • 베타락타마제 생산 균주 감염 환자
  • 아목시실린 내성 감염 의심 환자
  • 중등도~중증 감염 환자
  • 소아 및 성인: 모든 연령대 사용 가능

부작용

일반적 부작용 (경미)

위장관 증상 (가장 흔함):

  • 설사: 9% (아목시실린 단독 5%)
  • 오심: 6% (단독 3%)
  • 구토: 4% (단독 2%)
  • 복통: 3% (단독 1%)


기타 경미한 부작용:

  • 발진: 3%
  • 칸디다증 (질 또는 구강): 2%
  • 두통: 1-2%


중요한 부작용: 간독성 아목시실린-클라불란산 간독성 위험 인자별 발생률


아목시실린-클라불란산 간독성의 특징:

발생률

  • 전체 환자: 1.7% (약물 유발 간손상의 가장 흔한 원인)
  • 소아: 3.6%
  • 고령자 (>65세): 3.2%
  • 7일 초과 치료: 4.5%
  • 기존 간질환: 5.8%


임상 양상

발현 시기:

  • 치료 중: 평균 3주 (2일~8주)
  • 치료 종료 후: 수일~6주 (50% 이상의 사례)

증상:

  • 담즙정체성 황달 (가장 흔함, 70%)
  • 가려움증
  • 진한 소변, 연한 대변
  • 간효소 상승: ALT/AST 3-15배, ALP 6배
  • 혼합형 (간세포-담즙정체): 30%


간독성의 시간 의존적 발생 패턴


위험 인자:

  • 남성 (2배)
  • 고령 (>60세)
  • 치료 기간 >14일
  • 반복 투여
  • 고용량 누적 (아목시실린 >10g, 클라불란산 >1g)
  • 기존 간질환

HLA 연관성:

  • *HLA-DRB115:01** (가장 강력한 연관)
  • *HLA-A02:01**
  • 면역알레르기 기전 시사

예후

  • 대부분 가역적: 4-24주 내 회복
  • 중증 경과: 10-15% (지속적 담즙정체)
  • 사망: 매우 드묾 (<0.1%), 주로 기저질환 동반 시


중증 부작용 (드묾)

피부 반응:

  • Stevens-Johnson 증후군: 매우 드묾
  • 독성 표피 괴사융해증(TEN): 극히 드묾
  • 중증 발진: 0.5-1%

혈액학적 부작용:

  • 호중구 감소증: 드묾
  • 혈소판 감소증: 드묾
  • 무형성 빈혈: 극히 드묾

기타:

  • Clostridioides difficile 감염: 1-2%
  • 간질성 신염: 매우 드묾
  • 아나필락시스: 극히 드묾 (<0.01%)
클라불란산 부작용

용법

표준 용량 (성인)

일반 감염:

  • 500/125 mg: 1일 3회 (TID), 8시간 간격
  • 875/125 mg: 1일 2회 (BID), 12시간 간격


중증 감염 또는 호흡기 감염**:

  • 2000/125 mg: 1일 2회 (BID), 12시간 간격
  • 약동학적 강화 제형 사용


치료 기간:

  • 일반 감염: 7-10일
  • 호흡기 감염: 7-14일
  • 치성 감염: 5-7일
  • 요로감염: 7-14일


소아 용량

경구 현탁액 (mg/kg/일, 아목시실린 기준):

  • 경증~중등도 감염: 25-45 mg/kg/일, 분할 투여 (BID 또는 TID)
  • 중증 감염: 45-90 mg/kg/일, 분할 투여 (BID)
  • 최대 용량: 성인 용량 초과 금지


고용량 제형 (소아 급성 중이염):

  • Augmentin ES-600: 90 mg/kg/일 (아목시실린), BID
  • 클라불란산 6.4 mg/kg/dose


신기능 장애 시 용량 조절

크레아티닌 청소율(CrCl) 기준:

  • ≥30 mL/min: 용량 조절 불필요
  • 10-30 mL/min: 875/125 mg BID → QD로 감량
  • <10 mL/min: 875/125 mg QD 또는 500/125 mg QD
  • 혈액투석: 투석 후 추가 용량 투여


복용 방법

  • 식사와 함께 복용: 위장 장애 감소, 흡수 증가
  • 물과 함께 복용: 충분한 수분 섭취
  • 정제: 통째로 삼키기 (분쇄 금지)
  • 현탁액: 흔들어서 복용, 냉장 보관

주의사항

필수 모니터링

치료 전 평가:

  • 알레르기 병력: 페니실린, 세팔로스포린
  • 간기능 검사: AST, ALT, 빌리루빈 (고위험군)
  • 신기능: 크레아티닌, eGFR
  • 임신 여부: 가임기 여성

치료 중 모니터링:

  • 간기능 검사 (고위험군):
    • 치료 시작 전
    • 7일차
    • 14일차 (장기 치료 시)
  • 간독성 징후 관찰:
    • 황달, 가려움증
    • 진한 소변, 연한 대변
    • 피로, 식욕부진

치료 종료 후:

  • 6주간 추적 관찰: 간독성 지연 발생 가능성
  • 증상 발생 시 즉시 간기능 검사


약물 상호작용

프로베네시드:

  • 아목시실린 신배설 억제
  • 혈중 농도 증가
  • 부작용 위험 증가

경구 피임약:

  • 효과 감소 가능성 (드묾)
  • 추가 피임법 고려

항응고제 (와파린):

  • INR 증가 가능성
  • 정기적 INR 모니터링


특수 환자군

임산부:

  • 임신 범주 B: 동물 연구 안전, 인간 데이터 제한적
  • 임신 중 사용 가능, 특히 임신 2-3삼분기
  • 조산 위험 없음
  • 태반 통과하나 기형 위험 증가 없음

수유부:

  • 소량 모유 이행 (<1 mg/L)
  • 일반적으로 안전
  • 영아 설사, 칸디다증 모니터링

고령자:

  • 간독성 위험 증가 (3.2%)
  • 신기능 감소 고려 용량 조절
  • 면밀한 모니터링

신기능 장애:

  • 용량 조절 필수
  • 클라불란산 축적 시 부작용 증가


내성 관리

적절한 사용:

  • 베타락타마제 생산 균주에만 사용: 불필요한 광범위 항생제 사용 회피
  • 배양/감수성 검사 기반 처방: 가능한 경우
  • 치료 기간 준수: 과도한 장기 사용 금지 (>14일 주의)

UK Committee on Safety of Medicines 권고:

  • 아목시실린-클라불란산은 아목시실린 내성 베타락타마제 생산 균주 감염에 예약
  • 치료 기간 14일 초과 금지 (간독성 위험)


과량 복용

증상:

  • 위장관 증상 (오심, 구토, 설사)
  • 전해질 불균형
  • 신부전 (드묾)
관리:
  • 지지 요법
  • 수액 공급
  • 전해질 교정
  • 혈액투석 고려 (중증 시)


치료 중단 기준

즉시 중단해야 하는 경우:

  • 중증 알레르기 반응: 두드러기, 혈관부종, 아나필락시스
  • 간독성 징후: 황달, ALT/AST >3배 상승
  • Stevens-Johnson 증후군: 중증 발진, 점막 병변
  • C. difficile 감염: 심한 설사, 위막성 대장염